#2701
Re: Laminar Pharmaceuticals
Lista con ejemplos de ensayos oncológicos que no mostraron beneficio en PFS pero sí mostraron beneficio en OS, junto con cómo terminó cada uno (aprobación, rechazo, retirada, controversias).
Solo incluye casos bien documentados y conocidos en la historia del desarrollo de fármacos, porque este patrón (PFS negativo / OS positivo) es muy raro y normalmente sospechoso.
Solo incluye casos bien documentados y conocidos en la historia del desarrollo de fármacos, porque este patrón (PFS negativo / OS positivo) es muy raro y normalmente sospechoso.
- Sipuleucel-T (Provenge) en cáncer de próstata metastásico resistente a castración
PFS: no mejoró. OS: +4.1 meses. Resultado: aprobado por la FDA en 2010.
Motivos para aceptación: beneficio de OS reproducido, terapia inmunológica donde PFS no es buen marcador, pocas alternativas terapéuticas.
Controversias: posibles sesgos por manejo post-progresión, alto coste, fracaso comercial posterior. - Nivolumab en melanoma avanzado (primeros ensayos de inhibidores de checkpoint)
PFS: no significativo en algunos estudios tempranos. OS: señal clara de beneficio. Resultado: aprobación acelerada seguida de confirmación.
Motivos: la inmunoterapia puede producir beneficios duraderos en OS sin reflejarse en PFS, necesidad clínica importante. - Ipilimumab en melanoma avanzado
PFS: sin mejora significativa. OS: +3.7 meses. Resultado: aprobado por FDA en 2011.
Motivos: primer tratamiento que demostraba un beneficio real en OS en melanoma metastásico, coherencia con el mecanismo inmunológico. - Tivozanib vs sorafenib (ensayo TIVO-1 en carcinoma renal)
PFS: mejoró con tivozanib. OS: mejoró con sorafenib (dirección opuesta). Resultado: rechazado por FDA.
Razón por incluirlo: es el ejemplo más citado de cómo el manejo diferenciado tras progresión puede distorsionar la OS, especialmente cuando el brazo control tiene más acceso a terapias posteriores. - Mifamurtide (MTP-PE) en osteosarcoma
PFS: sin beneficio. OS: señal modesta de beneficio. Resultado: aprobado por la EMA, rechazado por la FDA.
Lección: cuando PFS falla y el OS es marginal, la EMA puede aceptar, pero la FDA exige mayor solidez metodológica. - Abiraterona (Zytiga) en cáncer de próstata hormonosensible (ensayo LATITUDE)
PFS: no significativo en algunos análisis intermedios. OS: beneficio claro. Resultado: aprobado, y posteriormente el PFS se confirmó en análisis posteriores.
Lección: cuando el PFS inicial falla pero se confirma más tarde, la FDA lo acepta. No aplicable al caso IGV-001, donde PFS falló como análisis final. - DCVax-L en glioblastoma
PFS: no significativo. OS: señal positiva en algunos subgrupos. Resultado: sin aprobación regulatoria por dudas metodológicas.
Problemas: uso de controles históricos, cambios en el diseño, dificultad de interpretación del efecto real. Es un ejemplo muy relevante para glioblastoma. - OncoVEX (T-VEC) en melanoma (estudios iniciales)
PFS: sin señal sólida. OS: señal de beneficio. Resultado: no aprobado inicialmente; aprobaciones llegaron después con ensayos confirmatorios.
Lección: un OS positivo con PFS negativo suele requerir estudios adicionales antes de aprobación. - Enzalutamida en cáncer de próstata resistente a castración (ensayo AFFIRM)
PFS: difícil de interpretar; no correlacionó bien. OS: +4.8 meses. Resultado: aprobado por FDA.
Motivos: beneficio de OS muy robusto, consistencia en subgrupos, y la OS era el endpoint primario. - Radium-223 en cáncer de próstata resistente a castración con metástasis óseas
PFS: sin beneficio convincente. OS: +3.6 meses. Resultado: aprobado por FDA.
Contexto: las medidas de progresión radiográfica eran poco informativas para su mecanismo de acción, por lo que PFS no era un marcador relevante.
Conclusiones generales de la lista
Casos donde un patrón PFS negativo / OS positivo terminó en aprobación incluyen sipuleucel-T, ipilimumab, nivolumab en fases tempranas, enzalutamida y radium-223. Suelen compartir que se trata de inmunoterapias o mecanismos donde la progresión radiológica no refleja bien la actividad real, y que el beneficio de OS es convincente, consistente y difícilmente atribuible a sesgos. Casos donde este patrón terminó en rechazo o controversia incluyen tivozanib, mifamurtide, DCVax-L y los estudios iniciales de T-VEC. Suelen presentar señales de sesgo por tratamientos posteriores, controles inadecuados, heterogeneidad en el diseño, análisis post-hoc o falta de ciego. Aplicación al caso IGV-001
El patrón observado en IGV-001 (PFS negativo, OS aparentemente positiva, control con OS baja, posibilidad clara de sesgo por manejo post-progresión y una intervención quirúrgica difícil de cegar) se asemeja mucho más a los casos no aprobados que a los aprobados por FDA.
Casos donde un patrón PFS negativo / OS positivo terminó en aprobación incluyen sipuleucel-T, ipilimumab, nivolumab en fases tempranas, enzalutamida y radium-223. Suelen compartir que se trata de inmunoterapias o mecanismos donde la progresión radiológica no refleja bien la actividad real, y que el beneficio de OS es convincente, consistente y difícilmente atribuible a sesgos. Casos donde este patrón terminó en rechazo o controversia incluyen tivozanib, mifamurtide, DCVax-L y los estudios iniciales de T-VEC. Suelen presentar señales de sesgo por tratamientos posteriores, controles inadecuados, heterogeneidad en el diseño, análisis post-hoc o falta de ciego. Aplicación al caso IGV-001
El patrón observado en IGV-001 (PFS negativo, OS aparentemente positiva, control con OS baja, posibilidad clara de sesgo por manejo post-progresión y una intervención quirúrgica difícil de cegar) se asemeja mucho más a los casos no aprobados que a los aprobados por FDA.