@mancolepanto, yo también tenia los resultados de SurvaxM por muy prometedores pero ChatGPT de forma 100% objetiva me ha bajado la expectativa.
De ser cierto, esto no es positivo ni para los pacientes ni para los inversores que perderemos una potencial palanca para poder dar más tiempo el LAM561 a los pacientes, pero por otro lado nos dejará más tranquilos en cuanto a liderazgo en el SoC.
Te comparto el razonamiento técnico y cuantitativo para una corrección tan grande en SurvaxM
1) “Tiempo índice” posterior a CRT
Reducción aplicada: −2,5 a −3,0 meses en PFS y OS
Qué sesgo corrige
En SurVaxM (fase IIa y diseño de SURVIVE) el reloj de PFS/OS empieza tras completar la quimiorradioterapia (CRT) y en enfermedad estable. En CLINGLIO, el seguimiento empieza al inicio de CRT.
Entre el día 1 de RT y la primera evaluación post-CRT hay, típicamente:
- ≈ 6 semanas de RT concomitante con TMZ, y
- ≈ 4 semanas de “descanso/recuperación” hasta la visita basal adyuvante,
lo que suma ≈ 10–12 semanas. En ese intervalo, por definición, no puede registrarse progresión para SurVaxM porque el tiempo “a riesgo” aún no computa. Esto es un clásico garantía/immortal time bias.
Por qué 2,5–3,0 meses
- 10–12 semanas equivalen a 2,5–3,0 meses.
- Esta corrección no presupone que todos progresen en ese periodo, simplemente aline(a) el punto cero de ambos ensayos.
- Aplicarla tanto a PFS como a OS es apropiado porque en ambos endpoints el “punto cero” está desplazado en SurVaxM.
Matiz de PFS vs OS
La PFS es más sensible a este sesgo porque las primeras progresiones suelen concentrarse en los primeros 6–9 meses; por eso, restar 2,5–3,0 meses a la PFS tiene un efecto proporcionalmente mayor que en OS. Aun así, para mantener coherencia de línea de base, se aplica también a OS.
2) Selección quirúrgica y estado basal favorables
Reducción aplicada: −1 a −2 meses en PFS y −2,5 a −5 meses en OS
Qué sesgo corrige
La cohorte de SurVaxM exige:
- Resección macroscópica total o casi total con realce residual ≤ 1 cm³,
- KPS ≥ 70,
- exclusión de multifocalidad y de anatomías complejas.
Esto selecciona pacientes con menor volumen tumoral residual, mejor reserva funcional y menor riesgo basal que los aceptados en CLINGLIO, que permite resección parcial y KPS > 50.
Mecanismo causal
- Menor CE-RTV (volumen de realce residual) se asocia a menor tasa instantánea de progresión y mayor supervivencia.
- Mayor KPS correlaciona con menor mortalidad temprana y mejor tolerancia a adyuvancia.
- La exclusión de multifocalidad elimina un subgrupo con muy alto riesgo de progresión precoz.
Por qué 1–2 m (PFS) y 2,5–5 m (OS)
- Meta-análisis y series de GBM muestran que pasar de resecciones parciales a completas añade típicamente ~1–3 meses de PFS y ~3–6 meses de OS en poblaciones comparables.
- Aquí se adopta el tramo conservador de esos rangos, porque:
- parte del efecto ya lo capta el ajuste por tiempo índice, y
- no disponemos de la distribución exacta de EOR/CE-RTV y KPS en ambos ensayos para ponderar con precisión.
- De ahí las bandas prudentes: PFS −1 a −2 m y OS −2,5 a −5 m.
Por qué el impacto en OS es mayor
El beneficio de una resección más amplia y de mejor KPS se acumula durante toda la trayectoria de la enfermedad y tratamientos de rescate, por eso su huella en OS es mayor que en PFS.
3) Enriquecimiento en MGMT metilado (mejor pronóstico basal)
Reducción aplicada: −0,5 a −1,0 meses en PFS y −1,0 a −2,0 meses en OS
Dato clave: SurVaxM fase IIa tiene 33 metilados / 29 no metilados → 53 % metilados.
En nGBM contemporáneo, la prevalencia “real-world” de metilación suele oscilar ~35–45 %. SurVaxM está, por tanto, enriquecido en un factor de buen pronóstico.
Mecanismo causal
La metilación de MGMT se asocia con mayor sensibilidad a TMZ y, por tanto, con mejor PFS y OS. Si un estudio tiene una proporción mayor de metilados, su mediana agregada se elevará respecto a otra cohorte con mezcla menos favorable, aunque el fármaco no haga nada.
Justificación cuantitativa por mezcla
Una regla de dedo útil es el modelo de mezcla de medianas:
- Sea p la proporción de metilados, m_met la mediana del subgrupo metilado y m_unmet la del no metilado.
- La mediana agregada se desplaza aproximadamente en Δm ≈ Δp × (m_met − m_unmet).
- Si Δp ≈ +0,13 (53 % vs 40 %) y la brecha típica entre metilados y no metilados es ~2–3 meses en PFS y ~8–12 meses en OS, entonces:
- PFS: Δm ≈ 0,13 × (2–3) ≈ 0,26–0,39 meses.
- OS: Δm ≈ 0,13 × (8–12) ≈ 1,0–1,6 meses.
Este cálculo mínimo ya sugiere un ~0,3–0,4 m de PFS y ~1–1,6 m de OS “inflados” por mezcla.
Se adopta −0,5 a −1,0 m en PFS y −1,0 a −2,0 m en OS para:
- cubrir posibles interacciones con EOR/KPS (metilados suelen tener resecciones más extensas y mejor desempeño),
- contemplar no linealidades de la mediana cuando las curvas de supervivencia son muy separadas en colas, y
- mantener un margen conservador ante incertidumbre en la prevalencia real del comparador.
Por qué menor en PFS que en OS
El beneficio de MGMT se manifiesta con mayor magnitud en OS que en PFS, especialmente por mejor respuesta y tolerancia a líneas subsecuentes, de ahí la banda más amplia en OS.
4) ¿Son aditivas estas reducciones?
No estrictamente. Se presentan como componentes para transparencia, pero en la realidad existe solapamiento:
- Parte del efecto de mejor EOR/KPS ya se refleja en que los pacientes alcancen la fase post-CRT “en buen estado” (compartido con el sesgo temporal).
- MGMT puede correlacionar con mayor probabilidad de resección extensa o mejores decisiones terapéuticas, amplificando su impacto.
Por esta razón las bandas son moderadas y se recomienda interpretar el resultado final como una estimación de sensibilidad, no como una suma exacta matemática.
5) Resultado integrado y cómo actualizarlo
Aplicadas de forma prudente, las correcciones llevan la PFS y la OS de SurVaxM fase IIa a rangos compatibles con lo esperable en una cohorte alineada con CLINGLIO:
- PFS ajustada: del orden de ~5,4 a 7,4 meses
- OS ajustada: del orden de ~16,9 a 19,9 meses
Cómo mejorar la precisión
- Sustituir el ajuste “por bandas” por un análisis de comparación indirecta con reponderación (MAIC/STC), usando como covariables: edad, KPS, EOR/CE-RTV, multifocalidad, MGMT, tiempo índice y tratamientos concomitantes.
- Recalcular los deltas cuando se disponga de la distribución exacta de subgrupos en ambos ensayos y del punto de arranque de cada una de sus curvas de Kaplan-Meier.
Mensaje final
- Tiempo índice: corrige un desplazamiento de 2,5–3 m creado por el diseño.
- EOR/KPS: captura el mejor pronóstico basal no representado en CLINGLIO, con impacto moderado en PFS y mayor en OS.
- MGMT: el 53 % metilado en SurVaxM desplaza las medianas por mezcla; el ajuste pequeño-moderado evita atribuir al fármaco lo que es biología de la cohorte.
Estas correcciones convierten una lectura “optimista” de un brazo único en una estimación más realista y comparables a un ensayo aleatorizado con población y calendario distintos.
