La verdadera sorpresa: páncreas sin modelos específicos
Una reflexión crítica sobre ABTL0812, el cambio de indicación y los mecanismos de control que no saltaron
Más allá del debate sobre el régimen de ayuno o la toxicidad de FOLFIRINOX, hay un elemento que resulta objetivamente sorprendente al revisar el desarrollo clínico de ABTL0812: la ausencia de estudios preclínicos específicos en modelos de cáncer de páncreas publicados, pese a haber pivotado el programa a una de las indicaciones más complejas y fisiológicamente singulares de la oncología.
1. Un patrón preclínico muy sólido… pero en otras indicaciones
La literatura disponible sobre ABTL0812 muestra un patrón claro y consistente:
- Amplia preclínica mecanística (PPARα/γ, TRIB3, estrés del RE, autofagia).
- Modelos animales publicados en:
- Glioblastoma
- Neuroblastoma
- Cáncer de mama triple negativo
- Cáncer de pulmón
- Cáncer de endometrio
Estos trabajos están bien ejecutados, en revistas razonables y con coherencia biológica. Es decir: el sponsor sí ha demostrado históricamente sensibilidad a la necesidad de soporte preclínico antes de avanzar clínicamente.
Precisamente por eso, choca que no exista (al menos en dominio público) un cuerpo equivalente de datos en modelos animales de cáncer de páncreas, una indicación que:
- Tiene una biología metabólica muy particular.
- Presenta un entorno digestivo y nutricional profundamente alterado.
- Es notoriamente refractaria a extrapolaciones desde otros tumores.
2. Páncreas no es “otro tumor sólido más”
Desde hace años, páncreas se considera casi una categoría aparte dentro de oncología:
- Malabsorción grasa estructural.
- Insuficiencia pancreática exocrina.
- Colestasis frecuente.
- Microambiente tumoral desmoplásico.
- Caquexia y sarcopenia tempranas.
Por eso, históricamente, muchos fármacos que funcionan en otros tumores fracasan en páncreas, incluso con mecanismos plausibles. En este contexto, resulta legítimo preguntarse:
¿Cómo se decide llevar un fármaco oral de naturaleza lipídica directamente a páncreas sin haber publicado previamente modelos animales que exploren absorción, exposición y eficacia en ese entorno?
No se trata de exigir “perfección”, sino de reconocer que páncreas es la indicación donde más fácil es equivocarse por extrapolación.
3. La cadena de validación que no levantó la bandera roja
La sorpresa no recae solo en el sponsor. El desarrollo clínico moderno tiene múltiples capas de “filtro”:
- Fondos especializados en biotecnología que respaldan al sponsor.
- CROs con experiencia en ensayos de páncreas.
- Investigadores principales expertos en digestivo.
- Comités científicos y asesores externos.
- Reguladores que aceptan el planteamiento.
Y, sin embargo, ninguno de estos niveles parece haber exigido públicamente algo tan básico como:
- Modelos animales específicos de páncreas.
- Datos preclínicos de PK en contexto de insuficiencia pancreática.
- Evidencia de compatibilidad del fármaco con un backbone tan GI-tóxico como FOLFIRINOX.
Esto no implica negligencia, pero sí sugiere un exceso de confianza en la extrapolación mecanística: “si induce autofagia y funciona en otros tumores agresivos, debería funcionar en páncreas”.
La historia de la oncología está llena de ejemplos donde esa lógica ha fallado.
4. El pivot estratégico y la tentación de la “necesidad no cubierta”
Es difícil ignorar el contexto estratégico: páncreas es una indicación con:
- Altísima necesidad médica no cubierta.
- Umbrales regulatorios percibidos como más “flexibles”.
- Mayor visibilidad para justificar un salto a fase 3.
En ese sentido, el cambio a páncreas puede interpretarse —legítimamente desde negocio— como un intento de acelerar el valor del activo, “como quien cambia de coche para llegar antes”.
El problema es que páncreas no perdona atajos. Lo que en otros tumores puede resolverse en fase 2, en páncreas suele explotar en la cara si no se ha modelado bien antes.
5. La consecuencia: cuando el ensayo clínico se convierte en el experimento
Sin modelos animales específicos publicados, el ensayo fase 2b en páncreas acaba asumiendo implícitamente un doble rol:
- Evaluar eficacia clínica.
- Descubrir, a posteriori, problemas básicos de tolerancia, PK y adherencia.
Esto es caro, arriesgado y metodológicamente débil, porque cuando algo falla ya no sabes si es:
- El mecanismo.
- La exposición.
- La indicación.
- El backbone.
- El régimen de administración.
Y eso es exactamente lo que estamos viendo ahora en el debate sobre ayuno, FOLFIRINOX y subgrupos ECOG.
6. Lo que debería aprender un licenciatario (y los inversores)
La lección no es que ABTL0812 “no funcione”, sino que:
- El salto a páncreas se hizo sin el nivel de preparación preclínica que esa indicación exige.
- La sorpresa actual no es tanto el resultado, sino que nadie haya anticipado el riesgo.
- Un licenciatario sensato debería volver atrás conceptualmente, no necesariamente clínicamente:
- Exigir modelos de páncreas.
- Entender PK real en ese contexto.
- Decidir entonces si páncreas merece otro intento o si el activo está mejor posicionado en tumores con fisiología más compatible.
7. Conclusión: no es hindsight, es governance científica
Esta crítica no es “hindsight bias”. La singularidad de páncreas, la dependencia de absorción lipídica y la agresividad de FOLFIRINOX eran conocidas antes del primer paciente. Que el sistema completo —sponsor, fondos, CRO, KOLs y regulador— no haya exigido más evidencia específica es, como mínimo, llamativo.
Y esa sorpresa, bien articulada, es una pregunta legítima para cualquier inversor serio, no un ataque al activo.
