Comparto otra comparativa entre CATH-M (parche bioadhesivo basado en ROS) y la tecnología de Arjuna Therapeutics (Ag5) en glioblastoma que salió en varias rondas de Capital Cell
https://capitalcell.com/campaign/arjuna-therapeutics-2024/ en la que también entré , centradas estrictamente en el mecanismo de ROS mitocondrial.
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Comparativa CATH-M vs Arjuna (Ag5) — desde el punto de vista del mecanismo ROS mitocondrial
Aunque tanto CATH-M como Ag5 interactúan con el concepto de ROS, el modo de uso de ROS y de interacción con el metabolismo celular es radicalmente diferente, lo cual tiene implicaciones muy profundas en eficacia potencial, selectividad y riesgos en desarrollo clínico.
1) Naturaleza del mecanismo ROS
CATH-M genera ROS desde fuera de la célula, a partir de un parche bioadhesivo implantado en el lecho quirúrgico tras la resección tumoral. Su diseño consiste en que, en presencia de fluido biológico, el material libere especies reactivas de oxígeno de forma continua, dañando membranas, mitocondrias y otras estructuras de las células tumorales que se encuentran en contacto directo. El fundamento es daño oxidativo local, dependiente del microambiente físico y de la proximidad al material.
Ag5 (Arjuna), por el contrario, no genera ROS de forma directa. Su mecanismo es intracelular y metabólico: Ag5 se acumula dentro de células con niveles elevados de ROS endógenos y compensación antioxidante activa (GSH/TRX). Una vez dentro, bloquea simultáneamente los sistemas antioxidantes mitocondriales, de modo que el estrés oxidativo natural de la célula se vuelve letal. En otras palabras, Ag5 no induce ROS externas, sino que elimina la capacidad de la célula de neutralizar sus propias ROS, provocando colapso redox internamente.
2) Selectividad y “ventana terapéutica”
Con CATH-M, la selectividad depende fundamentalmente de estar físicamente donde están las células tumorales residuales. La selectividad no es metabólica per se, es espacial. Si las ROS generadas se propagan demasiado, podrían dañar tejido sano. Este es un riesgo que aún no se ha validado in vivo a gran escala en modelos neurológicos complejos.
Con Ag5, la selectividad está diseñada para ser biológica y metabólica: solo aquellas células que presentan alta carga de ROS más sistemas antioxidantes muy activos deberían morir. La idea es que las células normales, con niveles ROS más bajos o sin sistemas compensatorios extremos, no crucen el umbral de muerte cuando se bloqueen GSH/TRX. Esto ofrece un marco teórico para un índice terapéutico más amplio —pero depende de que ese perfil metabólico se sostenga en humanos, lo cual es precisamente lo que se está probando a través de múltiples modelos animales.
3) Estado de evidencia
Hasta ahora, CATH-M ha demostrado eficacia alta in vitro y local, pero no hay datos in vivo robustos en entornos complejos, lo que significa que aún no sabemos cómo se comporta su mecanismo ROS en un cerebro vivo con barreras fisiológicas, inflamación, respuesta inmune y reparación tisular.
Por el contrario, Ag5 ha mostrado eficacia significativa en múltiples modelos animales, incluidos modelos de tumor cerebral, con baja toxicidad sistémica y una capacidad aparente de atravesar barrera hematoencefálica. Este corpus de datos reduce el riesgo de que el mecanismo ROS colapse por completo al pasar a un organismo entero, aunque el salto a humanos todavía está por demostrarse.
4) Riesgos específicos del mecanismo ROS
Con CATH-M, el riesgo principal es que un material que genera ROS de forma continua en el cerebro puede:
- tener ventana terapéutica estrecha,
- interactuar con tejidos sensibles cercanos,
- verse afectado por respuestas fisiológicas (inflamación, oxidación por otros procesos),
- y potencialmente producir daño fuera de diana si la distribución de ROS no está perfectamente circunscrita.
Ese riesgo se magnifica porque, de momento, la evidencia no ha pasado por el filtro de modelos pacientemente translacionales.
Con Ag5, el riesgo crítico es dependiente del propio metabolismo tumoral: el concepto de letalidad mitocondrial requiere que las células tumorales estén justo en ese rango en el que ROS alto + antioxidantes altos + bloqueo de GSH/TRX lleva a muerte celular. Ese “rango de muerte” es relativamente estrecho y no fijo. En modelos animales homogéneos puede observarse claramente, pero en pacientes humanos con alta heterogeneidad tumoral, hipoxia variable, perfiles metabólicos diversos y microambientes distintos, esa ventana terapéutica podría estrecharse o moverse, reduciendo eficacia o introduciendo toxicidad inesperada. Este es, en mi opinión, el mayor riesgo mecanístico de Ag5: que el umbral redox no se sostenga clínicamente de forma uniforme.
5) En qué casos cada enfoque puede triunfar o fracasar
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CATH-M puede funcionar muy bien si el parche logra crear un campo de daño oxidativo local limitado, controlable y seguro, y si esa estrategia local es suficiente para evitar recaídas en el lecho quirúrgico. Puede fallar si el tejido sano se ve afectado o si la fisiología del cerebro amortigua o redistribuye las ROS generadas.
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Ag5 puede tener un impacto más amplio (ataque sistémico a células infiltrantes y tumor residual en todo el cerebro), pero puede fallar si:
- la heterogeneidad tumoral produce subclones fuera del perfil metabólico de Ag5,
- las células adaptan su redox,
- o si la capacidad antioxidante de tejidos sanos provoca toxicidades no previstas.
Conclusión sintética
CATH-M y Ag5 comparten que ambos usan ROS, pero con filosofías completamente diferentes:
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CATH-M: ROS generadas externamente desde un parche → daño local directo.
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Ag5: ROS internas degradadas desde dentro → colapso redox mitocondrial selectivo.
El primero es un enfoque local y físico, todavía por probar en entorno vivo complejo; el segundo es metabólico y sistémico, con validación en múltiples modelos animales, pero con un riesgo real de que la ventana de letalidad redox no sea tan robusta en humanos.
