Un último mensaje por si puede levantar algo la moral y pliego velas hasta las trimestrales.
Se han publicado tres estudios preclínicos de PM54 en un congreso de oncología en San Diego. Dos de ellos muestran actividad sinérgica de PM54 con quimioterapia (cisplatino) e inmunoterapia (atezo), pero hay un tercero con novedades interesantes:
La parte técnica la he analizado mediante IA y cotejado con otros abstracts. Transcribo el resultado:
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Metodología
Se expusieron 32 líneas tumorales de 6 tipologías de tumores distintos (12 de cáncer de pulmón célula pequeña, 8 de gástrico, 6 de próstata, 4 de mama, 1 de ovario y 1 de melanoma) a PM54. Se realizó un análisis transcriptómico completo mediante RNA-seq.
Esto implicó analizar la expresión de todo el genoma (unos 20.000 genes) en cada línea tumoral. Las combinaciones posibles son enormes. Las herramientas utilizadas para el análisis (GSEA, agrupamiento no supervisado, expresión diferencial) pertenecen al campo de la IA analítica y el machine learning.
Resultado
El estudio muestra que PM54 indujo una represión transcripcional rápida y amplia, con más de 2000 genes regulados a la baja por línea celular. Dentro de ellos, se identificó un núcleo de 1170 genes reprimidos en común en todas las líneas tumorales analizadas, lo que sugiere que el fármaco actúa sobre programas fundamentales del cáncer (ciclo celular, MYC, reparación del ADN).
Por otro lado, se identificaron 226 genes también comúnmente inducidos, que podrían contribuir a aumentar la inmunogenicidad tumoral, lo que ayudaría a explicar la sinergia observada con inmunoterapia.
Todo el estudio apunta a ser el inicio de un modelo de medicina de precisión basado en el estado transcripcional global del tumor, es decir, en patrones amplios de expresión génica.
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Comentarios.-
Metodología del estudio
Copio también un enlace de una conferencia que organizó esta semana la Fundación Pharmamar, sobre inteligencia artificial aplicada a medicina, en la que se habló bastante del gran impulso que le está dando a la medicina de precisión:
https://www.youtube.com/watch?v=jJhvkiT4rLI En resumen, la IA analítica y el machine learning se están usando en investigación clínica desde hace pocos años, pero su uso se está incrementando de forma exponencial. Una de sus principales aplicaciones consiste en el estudio de la expresión génica para identificar patrones de respuesta que guíen la selección de pacientes para la aplicación personalizada de fármacos, lo que se llama medicina personalizada o medicina de precisión.
PHM ya venía usando algunas herramientas de IA analítica en estudios anteriores, pero en este estudio de PM54 se implementan otras herramientas de machine learning capaces de detectar de forma autónoma esos patrones en bases de datos masivas. Esos patrones los han verificado después sus científicos mediante ensayos adicionales “in vivo” y los resultados se han confirmado.
En conjunto, en este estudio parece haber plasmada una mayor amplitud de análisis, quizás en parte fruto de la colaboración tecnológica con Globant.
Alcance del estudio
Conocimos un estudio de lurbinectedina y el biomarcador ISL1, de la Dra. Misty Shields y la Universidad de Indiana, que podía predecir respuestas más duraderas en cáncer de pulmón. Pero el estudio de PM54 abarca un ámbito mucho mayor: no trata de un biomarcador único para un solo tumor, si no que identifica un grupo común de ellos a varios tumores.
Este estudio es preclínico y requiere validación posterior con ensayos clínicos, pero inicia un camino que permitiría seleccionar pacientes y optimizar las combinaciones de PM54. Como indica la conclusión del propio abstract:
“El estado transcripcional basal predice la respuesta y puede guiar la selección de pacientes y las estrategias de combinación.”
Estrategias posibles
Aunque la medicina de precisión está creciendo, no todos los fármacos oncológicos evolucionan hacia este campo. Hay tratamientos dirigidos a una diana concreta, como el trastuzumab de Roche, donde la selección por biomarcador es impepinable. Otros como el atezo son de uso general. Y otros muchos, como la lurbi o PM54, tienen otros mecanismos y generan diferentes respuestas en los pacientes.
En el estudio de la Universidad de Indiana, se estudiaba un grupo de pacientes con medias (no medianas) de 15 ciclos de lurbi y 10 meses de tratamiento (mPFS). Había casos de más de 20 ciclos y la enfermedad seguía estable. Se han debido encontrar casos similares en los ensayos de PM54 y esto ha llevado a hacer este estudio, que trata de encontrar la causa de esas respuestas más duraderas.
La lurbi llegó antes que otros al cáncer de pulmón y eso le está permitiendo dirigirse a toda la población de pacientes sin necesidad de focalizarse. Pero PM54 va a encontrar mayor competencia y, aunque sus resultados generales sean mejores que los de la lurbi, puede que no sean suficientes en un contexto de competencia creciente.
La medicina de precisión entonces le puede permitir aumentar la probabilidad de éxito de sus ensayos al centrarse en pacientes más aptos al tratamiento, diferenciar el fármaco de la competencia y facilitar su financiación, porque la relación coste-beneficio quedaría mejor justificada.
También es posible que esta segmentación de pacientes no sea necesaria para algunos de los tumores que incluyen los ensayos clínicos de PM54, como NEC extrapulmonar y mesotelioma, donde hay pocos tratamientos. En esos casos, un tratamiento en combo posiblemente se pueda dirigir a toda la población. Pero en otros tumores empieza a haber más tratamientos disponibles, como SCLC o melanoma, y en éstos la medicina de precisión es necesaria si se pretende tener alguna chance.
En resumen, hay un gran salto tecnológico que está acelerando el avance de la medicina. PHM está tratando de incorporarlo para ampliar el programa clínico de PM54. Algo que puede ser también un potente argumento para facilitar su licencia y monetizarlo más rápidamente.
Buena SS y a cuidarse,
