El nuevo ensayo de PM54 en combinación con inmunoterapia, además de estudiarse para mesotelioma, incluye según el anuncio otras tres indicaciones oncológicas: melanoma, cáncer de endometrio y cáncer neuroendocrino extrapulmonar. He estado indagando cuáles serían las inmunoterapias más lógicas para las combinaciones con PM54 en cada cada una de ellas, en funciòn de las preclínicas y patentes existentes y de los estándares clínicos actuales:
Mesotelioma: Como comentado ayer, la inmunoterapia más lógica para usar en combo es atezolizumab. Ya se publicaron preclínicas y patente con ese combo y Roche está tratando de posicionarla en el tratamiento de primera línea de esa indicación.
Melanoma: A principios de 2025 también se publicaron preclínicas y nueva patente para esta indicación que mostraban la superioridad de PM54 sobre lurbinectedina y ecubectedina. La inmunoterapia lógica para combinar es del tipo PD-1, como pembrolizumab o nivolumab, que son los estándares de cuidado. Atezolizumab no es adecuado en melanoma porque no es estándar y complicaría mucho la eficacia clínica y la aprobación regulatoria.
Endometrio: La inmunoterapia estándar de tratamiento es el pembrolizumab y sería la inmunoterapia lógica y natural para combinar con PM54. Atezolizumab tampoco tiene sentido en esta indicación por su escasa relevancia clínica.
NEC extrapulmonar: Esta indicación es probablemente la de mayor necesidad médica no cubierta, junto a mesotelioma. Los resultados con inmunoterapia han sido modestos y la combinación más lógica para PM54 es también una inmunoterapia del tipo PD-1, preferentemente nivolumab, por su mayor presencia en este tipo de tumores. Aquñi atezolizumab tampoco es la opción óptima.
También para esta indicación está en ensayos el tarlatamab. Pero a diferencia de las anteriores inmunos (cuyas patentes están próximas a expirar y podrían usarse genéricamente), el tarlatamab tendrá patente por bastantes años todavía.
En resumen, y en función de las indicaciones para las que se lanza el ensayo, sería lógico que como inmunoterapias se incluyeran: atezolizumab, pembrolizumab y nivolumab, sin descartar una inmuno del tipo DLL3, como tarlatamab.
Desde el punto de vista regulatorio: las indicaciones para mesotelioma y NEC extrapulmonar son las más factibles de obtener aprobados acelerados en segunda línea en USA, en base a una fase II, dadas su alta necesidad médica no cubierta. Para melanoma y endometrio podría ser viable también, pero es más incierto y dependería de los resultados alcanzados y de los subgrupos de pacientes tratados (hay subgrupos con peor pronóstico que otros en los que sería más viable).
Sobre el diseño del ensayo: un estudio de Fase I/II, que integre PM54 como backbone con varias inmunos (si se confirma) y enfocado a varios tipos de cáncer, implica una amplia dimensión de grupos y pacientes. Lo más lógico sería un ensayo tipo “basket” adaptativo: multi-cohorte y multi-combinación, bajo un protocolo común (ya aprobado por la FDA), con cohortes (grupos de pacientes) independientes por tumor. Este enfoque de ensayo es habitual (aunque no hasta ahora para PHM) cuando el mecanismo del fármaco se presupone transversal y se buscan varias señales clínicas, que serían las candidatas a evolucionar posteriormente a fases III.
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